Medikamente: Antibiotikum

Antibiotika (v. altgriech. αντι- „anstelle, gegen“ und βιος „Leben“ mit lateinischer Endung; Einzahl Antibiotikum) sind Medikamente, mit denen Infektionskrankheiten behandelt werden. Antibiotika werden in der Medizin gegen bakterielle Infektionen oder Infektionen durch Protozoen eingesetzt. Zudem spricht man im Zusammenhang mit desinfizierend wirkenden Pflanzen von pflanzlichen Antibiotika.^[1]

Nomenklatur

Im ursprünglichen Sinn sind Antibiotika natürlich gebildete, niedermolekulare Stoffwechselprodukte von Pilzen oder Bakterien, die schon in geringer Menge das Wachstum von anderen Mikroorganismen hemmen oder diese abtöten. Darüber hinaus werden inzwischen auch solche Medikamente mit antimikrobieller Wirkung als Antibiotika bezeichnet, die in der Natur nicht vorkommen und synthetisch oder gentechnisch gewonnen werden. Die Bezeichnung Chemotherapeutikum für Antibiotikum leitet sich historisch vom Sulfonamid her, das als chemische Substanz das erste effektive Antibiotikum darstellte. Dieser Begriff sollte nach Übereinkunft der entsprechenden Wissenschaftsdisziplinen aber den antineoplastischen (gegen Krebs u. ä. gerichteten) Medikamenten (beispielsweise Zytostatika) vorbehalten bleiben.

Antibiotika können auf drei Arten wirken:

• bakteriostatisch (Bakterien werden an der Vermehrung gehindert)
• bakterizid (Bakterien werden zwar getötet, sind aber weiterhin physisch vorhanden)
• bakteriolytisch (Bakterien werden getötet und deren Zellwand aufgelöst)

Geschichte

Die Entdeckung und die Anwendung der Antibiotika gehören zu den bedeutendsten Entwicklungen der Medizingeschichte.

Das 1910 von Paul Ehrlich eingeführte Arsphenamin kann als erstes Antibiotikum der Geschichte angesehen werden. Sein Wirkungsspektrum war zwar auf Spirochäten begrenzt (Schmalspektrum-Antibiotikum); es ermöglichte dadurch aber erstmals eine wirksame und relativ ungefährliche Therapie der damals weit verbreiteten Syphilis. Arsphenamin ist in der modernen Medizin inzwischen von neueren Wirkstoffen abgelöst worden. Als zweites wirksames Antibiotikum wurde 1935 das von Gerhard Domagk entdeckte Sulfonamid auf den Markt gebracht. Ein weiteres medizinisch anwendbares Antibiotikum war das Penicillin. Im Gegensatz zu den vorherigen Antibiotika wurde dieses nicht chemisch synthetisiert, sondern durch Mikroorganismen (hier Pilze) hergestellt. Nachdem die antibiotische Wirkung des Schimmelpilzes Penicillium notatum bereits 1928 von Alexander Fleming entdeckt wurde, konnte der erste Patient erst 1942 mit Penicillin behandelt werden, da es Schwierigkeiten gab, den Stoff in nennenswerter Menge zu isolieren. Mit dem Penicillin jedoch begann der eigentliche Siegeszug der Antibiotika durch die Medizin. Die Erfolge des Penicillins führten zur Suche und Entdeckung vieler weiterer Antibiotika: Streptomycin, Chloramphenicol, Aureomycin, Tetracyclin und viele andere. Die meisten heute bekannten Antibiotika leiten sich von Naturstoffen ab.^[2]

Der bekannteste „Produzent“ von Antibiotika ist der Schimmelpilz Penicillium chrysogenum (früher P. notatum), dessen antibiotische Eigenschaften bereits 1897 von Ernest Duchesne beschrieben worden waren. Sein Produkt, das Penicillin, ist heute in der Laiensprache ein Synonym für Antibiotikum. Auch heute noch werden zahlreiche medizinisch verwendeten Antibiotika biotechnologisch von Bakterien wie den Streptomyceten produziert. Eine ebenfalls sehr grosse Gruppe von Antibiotika sind chemisch veränderte Semisyntheseprodukte, die sich aber auch von natürlichen Produzenten ableiten. Nicht selten werden solche Substanzen aber heute mit modernen chemischen Methoden auch vollsynthetisch hergestellt, d.h. man verzichtet vollständig auf einen biotechnologischen Verfahrenschritt.

Heute zählen Antibiotika zu den weltweit am häufigsten verschriebenen Medikamenten, mit dreizehn Prozent Marktanteil bilden sie den grössten Einzelbereich im gesamten Arzneimittelverbrauch. Von den heute etwa 8.000 bekannten antibiotischen Substanzen werden nur etwa 80 therapeutisch angewendet. In Deutschland sind 2005 laut BfArM insgesamt 2.775 Antibiotika-Präparate zugelassen. 1987 hatten 10 bis 15 dieser Präparate einen Marktanteil von etwa vier Fünftel des Gesamtumsatzes. Im Jahr 1997 betrug der Anteil des Penicillins 9 %.

In den 1970er und 1980er Jahren wurde verstärkt auf dem Gebiet der Antibiotika geforscht.

Wirkung

Ansatzpunkt für die gewünschte Wirkung sind Strukturen oder Mechanismen der Baktrerienzellen, die in tierischen bzw. menschlichern Zellen nicht vorkommt. So kann die Wirkung beispielsweise durch eine Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese, der Proteinsynthese am Ribosom, der DNA-Replikation oder der Folsäuresynthese erfolgen. Bakterien sind die einzigen Organismen, deren Zellwand aus Murein besteht. Dieser Zucker kommt ausschliesslich in Bakterien vor – kein anderes Lebewesen kann Murein produzieren. Ferner besitzen Bakterien andere Ribosomen zur Proteinbiosynthese und andere Enzyme zur DNA-Replikation als der Mensch. Menschliche Zellen bilden auch keine Folsäure wie Bakterien, sondern nehmen sie fertig mit der Nahrung auf. Nur so ist es möglich, dass Antibiotika für den Menschen vergleichsweise gut verträglich sind.

Man unterscheidet verschiedene Antibiotika-Gruppen, welche unterschiedliche Angriffsorte und Wirkungsweisen aufweisen.

β-Lactame

β-Lactam-Antibiotika (kurz β-Lactame) binden an das PBP (Penicillin-Binde-Protein oder auch Transpeptidase). Dieses Protein ist zuständig für das Entstehen der Peptidbindungen in der Zellwand. Durch das inaktive PBP entstehen beim Bakterienwachstum Löcher in der Zellwand, was die Ursache für das Eindringen von Wasser ist. Nach gewisser Zeit platzt die Bakterienzelle. β-Lactame wirken im Allgemeinen bakterizid. Typische Arten von β-Lactamen sind Penicilline, Cephalosporine, Monobactame, Carbapeneme. Clavulansäure oder Sulbactam werden als β-Lactamase(=Penicillinase)-Hemmer in Kombination gegeben, im besonderen bei Carboxy-Penicillinen.

Glykopeptide

Ihr Angriffsort ist ebenso die Zellwand, allerdings fügen sie sich direkt in die Struktur der Zellwand ein. Dadurch entstehen Löcher und Wasser kann eindringen. Sie wirken ausschliesslich auf gram-positive Bakterien. Ihre Wirkungsweise ist bakterizid.

Polyketide

• Tetracycline

Tetracycline wirken gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Tetracycline lagern sich an die 30 S-Ribosomenuntereinheit an und verhindern damit die Anlagerung der tRNA, wodurch keine Proteine gebildet werden können. Die Wirkungsweise ist bakteriostatisch. Durch Calciumionen etwa in der Milch oder in Antacida werden die Tetracycline inaktiviert. Zu den Antacida oder Milchprodukten sollte bei der Einnahme deshalb ein Abstand von mindestens zwei Stunden eingehalten werden.

• Makrolid-Antibiotika

Makrolid-Antibiotika binden sich an die 50 S-Ribosomenuntereinheiten. Der Tunnel, durch den die neu gebildete Polypeptidkette das Ribosom verlässt, ist durch sie blockiert. Infolgedessen kann die Proteinbiosynthese nur bei wenigen Zyklen (etwa vier) stattfinden und steht dann still, weshalb man sie auch Translationshemmer nennt. Dieses Antibiotikum ist bakteriostatisch. Ein Beispiel hierfür ist Erythromycin

Aminoglycosid-Antibiotika

Aminoglycosid-Antibiotika lagern sich auch an die 30 S-Ribosomen an, wobei aber die Proteinbiosynthese noch stattfindet. Es entstehen Nonsensproteine, die das Bakterium nicht nutzen kann und sogar den Aufbau der Zellwand behindern. Dieses Antibiotikum ist bakterizid.

Polypeptid-Antibiotika

Polypeptid-Antibiotika haben ihren Angriffsort in der Cytoplasma-Membran. Die Kontrollmechanismen sind gestört, weshalb unerwünschte oder gar schädliche Stoffe eindringen können.

Chinolone

Chinolone sind im Grunde genommen keine Antibiotika nach der alten Definition. Sie werden ausschliesslich synthetisch hergestellt. Sie werden auch Gyrasehemmer genannt. Das Enzym DNA-Gyrase ist für das platzsparende Verdrillen der DNA-Stränge zuständig, aber auch dafür, während der Replikation die auftretenden Spannungen im DNA-Strang zu beseitigen. Durch die Verabreichung des Antibiotikums wird dieses Enzym inaktiviert.

Sulfonamide

Sulfonamide werden auch als Wachstumsfaktoranaloga bezeichnet. Dies liegt an ihrer Wirkungsweise. Sie stören die Folsäuresynthese und weil Folsäure wichtig für die Nucleinsäuresynthese ist, wird damit die Vermehrung der Bakterienzelle behindert.

Nebenwirkungen

In der Regel sind Antibiotika gut verträglich und haben eine grosse therapeutische Breite. Hauptnebenwirkungen sind Allergien, Störungen der Darmflora (Antibiotika-assoziierte Diarrhoe und das Auftreten von Pilzinfektionen, selten pseudomembranöse Colitis). Eher selten verursachen Antibiotika organtoxische Wirkungen, etwa Gentamicin Nieren- und Hörschäden. Manche Antibiotika wie Bacitracin oder Colistin zeigen bei systemischer (innerlicher) Verabreichung so starke Nebenwirkungen, dass sie nur örtlich angewendet werden. Man spricht in diesem Falle von Lokalantibiotika.

Bei manchen Infektionen wie der Lues oder Borreliose können Antibiotika eine so genannte Herxheimer Reaktion auslösen, bei der der Organismus mit Giftstoffen aus abgetöteten Bakterien überschwemmt wird.

Resistenz

Unter Antibiotikaresistenz versteht man die erworbene Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen Antibiotika, gegen die sie normalerweise empfindlich wären. Bei resistenten Bakterien führt die Behandlung mit einem bestimmten oder mehreren Antibiotika nicht zum Absterben oder der Wachstumshemmung der Bakterien. Antibiotikaresistenz ist ein wachsendes Problem. Im Jahr 2005 infizierten sich rund drei Millionen Europäer mit Keimen, die gegen bekannte Antibiotika resistent sind – 50.000 von ihnen starben daran. ^[3]

Antibiotika in der Landwirtschaft

Antibiotika werden besonders in der Tierhaltung eingesetzt. Zu unterscheiden sind dabei zwei verschiedene Einsatzarten: Einerseits als Arzneimittel, das gezielt im Rahmen einer veterinärmedizinischen Behandlung eingesetzt wird; andererseits als Futterzusatz, der gegen Infektionen vorbeugt, damit Leistung und Wachstum gesteigert werden.^[4] Umstritten ist besonders der Einsatz von Antibiotika als Futterzusatz. Diese Einsatzart ist allerdings in der EU seit Anfang 2006 verboten nachdem er bereits in Dänemark seit 1995, in Vorarlberg seit 1997 und in der Schweiz seit 1999 aufgrund einzelstaatlicher Selbstbeschränkungen nicht mehr eingesetzt wurden. Dieser sogenannte nutritive Einsatz ist aber in vielen aussereuropäischen Ländern noch weit verbreitet.^[5]

Wenn ein einzelnes Tier an einem bakteriellen Infekt erkrankt ist, werden in einer veterinärmedizinischen Behandlung dem ganzen Bestand Antibiotika verabreicht. Bei dieser Metaphylaxe genannten Anwendung wird ein hoher Selektionsdruck hervorgerufen, der nur die wenigen vorhandenen resistenten Erreger überleben lässt. Alle empfindlichen Mikroorganismen werden abgetötet. Dadurch kann das Antibiotikum unwirksam werden. Resistente Bakterien können dann auf direktem Wege bzw. häufiger über Nahrungsmittel den Menschen erreichen und zu erschwerten Krankheitsverläufen, bis hin zu Therapieversagern führen.

Andere Anwendungsgebiete

Antibiotika werden auch als Selektionsmittel in der Molekularbiologie verwendet. Beim Klonieren wird die Eigenschaft der Resistenz gegen ein bestimmtes Antibiotikum als Erkennungszeichen benutzt, ob ein Stamm ein bestimmtes Gen trägt, das man dem Bakterium einbauen möchte. Sowohl das neue Gen als auch die Resistenzinformationen sind auf einem Plasmid lokalisiert. Das Bakterium wird auf einem Medium vermehrt, welches das entsprechende Antibiotikum enthält. Dadurch wird auch ein späterer Verlust des Plasmids verhindert, da bei Verlust auch die Resistenz verloren geht und das Bakterium auf dem Medium stirbt.

Systematik nach Wirkprinzip

• Zellwandsynthesehemmer
  • (β-Lactam-Antibiotika):
    • Carbapeneme: Imipenem, Meropenem, Ertapenem
    • Cephalosporine
    • Monobactame: Aztreonam
    • Penicilline: Penicillin G (Benzylpenicillin), Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin)
      • Acylaminopenicilline: Piperacillin, Mezlocillin
      • Aminopenicilline: Ampicillin, Amoxicillin
      • Isoxazolylpenicilline: Flucloxacillin, Methicillin, Oxacillin
    • β-Lactamase-Hemmer: Clavulansäure, Sulbactam, Tazobactam
    • Sultamicillin
  • Fosfomycin
  • Glycopeptide:
    • Teicoplanin, Vancomycin
  • Polypeptide:
    • Bacitracin, Colistin, Gramicidin, Polymyxin B, Tyrothricin
• Hemmer der Proteinbiosynthese am Ribosom:
  • Aminoglykoside:
    • Amikacin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Streptomycin, Tobramycin
  • Chloramphenicol
  • Fusidinsäure
  • Ketolide:
    • Cethromycin
    • Narbomycin
    • Telithromycin
  • Lincosamide:
    • Clindamycin, Lincomycin
  • Lipopeptide:
    • Daptomycin
  • Streptogramine:
    • Dalfopristin, Quinupristin
  • Makrolide:
    • Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Roxithromycin
  • Oxazolidinone:
    • Linezolid
  • Tetracycline:
    • Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin
• Gyrase-Hemmer (Hemmer der DNA-Replikation):
  • Fluorchinolone:
    • Generation 1: Norfloxacin
    • Generation 2: Ciprofloxacin, Enoxacin, Ofloxacin
    • Generation 3: Levofloxacin
    • Generation 4: Moxifloxacin
  • Nitroimidazole:
    • Metronidazol, Tinidazol
  • Aminocumarine
• Folsäureantagonisten:
  • Sulfonamide:
    • Sulfadiazin, Sulfadoxin, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin
  • Diaminopyrimidine:
    • Pyrimethamin, Trimethoprim
• Ansamycine (Hemmer der bakteriellen RNA-Polymerase):
  • Rifampicin
• Stoffwechselweghemmer
  • Fosmidomycin

Kritik

Die Wirksamkeit von Antibiotika steht ausser Frage und ist in vielen Fällen lebensrettend. Der organisierte Einsatz von Antibiotika zur Krankheitsvorbeugung und Leistungssteigerung in der Tiermast wird von Medizinern abgelehnt. Der unkritische Einsatz von Antibiotika bei viral bedingten Infektionen der oberen Atemwege ist aufgrund der Wirkungslosigkeit von Antibiotika gegenüber Viren sinnlos und kann zur Resistenzentwicklung von Bakterien beitragen. Aus diesen und weiteren Gründen muss die Indikation für eine Antibiotikatherapie verantwortungsvoll gestellt werden. Dies wird im englischen Sprachraum auch als „antibiotic stewardship“ bezeichnet.

Antibiotika können durch Impfungen (Pneumokokken, HiB, Influenza) durch Senkung der Erkrankungs- bzw. Komplikationsrate eingespart werden.

Antibiotika und Antibiotikarückstände in der Umwelt

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Arzneimittel, und damit auch Antibiotika, sind aufgrund ihrer Bestimmung in der Regel biologisch hochaktive Stoffe, die selbst oder deren Metabolite (Stoffwechselprodukte) in der Umwelt bei entsprechenden Konzentrationen zu Schäden führen können. Aufgrund verbesserter Analysetechniken werden seit etwa Mitte der 1990er Jahre vermehrt Arzneimittel bzw. deren Rückstände in Oberflächen-, Grund- und Trinkwässern nachgewiesen. In den letzten 50 Jahren wurde insgesamt rund eine Million Tonnen verschiedener Antibiotika in die Biosphäre freigesetzt. Eintragsquellen in die Umwelt sind neben den Ausscheidungen (Urin, Kot) von Mensch und Tier auch weggeworfene ungebrauchte Arzneimittel.

Es wird befürchtet, dass sich durch das Vorhandensein von Arzneimitteln bzw. deren Rückstände in der Umwelt leichter Resistenzen insbesondere bei Bakterien gegen Antibiotika ausbilden können.

Antibiotika werden in zunehmendem Masse in der Massentierhaltung eingesetzt; wenn ein Tier an einem bakteriellen Infekt erkrankt ist, wird der ganze Bestand mit Antibiotika behandelt. Die Folgen sind noch nicht erforscht, das Antibiotikum kann dadurch unwirksam werden, da die Bakterien resistent werden können.

Einzelnachweise

1. ↑ Petra Neumayer Natürliche Antibiotika listet antibiotisch wirksame Pflanzen und Pflanzenprodukte wie Knoblauch, Aloe Vera, Teebaumöl, Thymian, Zwiebel auf und behandelt deren antibiotisch wirkende Inhaltsstoffe.
2. ↑ F. von Nussbaum, M. Brands, B. Hinzen, S. Weigand, D. Häbich, Angew. Chem. 2006, 118, 5194–5254; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5072–5129. Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie – Exodus oder Renaissance? PMID 16881035
3. ↑ heise.de: Mediziner warnen vor „Post-Antibiotika-Zeitalter“
4. ↑ Antibiotika und Medikamente in der Tierhaltung, Merkblatt der Internationalen Bodenseekonferenz
5. ↑ SR 910.1 Bundesgesetz über die Landwirtschaft, Art. 160, Abs. 8

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